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  • 通用型“CAR-T” 引領抗癌新革命——訪西安桑尼賽爾生物醫藥有限公司彭作翰博士

    2018-05-09 10:07
    編輯: 劉藝帆
    來源: 開發區報道

      在很多人看來,癌癥與死亡幾乎可以畫上等號,“談癌色變”已成為現代人的普遍心理狀態。

      從醫學角度來講,癌癥實質是一種慢性病。隨著醫學科技的發展,特別是精準醫療的不斷成熟和抗癌藥品的不斷出現,帶癌存活時間將會變得更長,生存質量也會隨之提升,甚至存在被治愈的可能性。近兩年在國際醫學界盛行的“CAR-T療法”就是針對癌癥所研發的新療法?!拔覀兿Mㄟ^這種創新性的療法,改變我們對癌癥治療的觀點,并通過基因編輯技術來治療此類疾病?!狈▏锛夹g公司Cellectis的首席醫學官Loan Hoang-Sayag博士說。

      2017年是CAR-T療法不斷突破的一年,諾華和Kite的CAR-T療法獲FDA批準上市,國內CFDA發布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)》,CAR-T療法臨床被受理,治療實體瘤迎來突破……

      在CAR-T技術不斷突破,國內外政策越發明朗的時期,CAR-T研究面臨最大的挑戰是什么?它的出現于普通民眾而言有什么意義?未來的發展前景如何?對此,記者特意前往西安桑尼賽爾生物醫藥有限公司采訪了彭作翰博士。

      抗癌之路 CAR-T 異軍突起

      不同于以往傳統的手術、化療及放療等方式,細胞免疫治療方法是通過對人體自身免疫系統,特別是其關鍵成員T細胞的改造,來提升對抗腫瘤的能力。其中,最具代表性的是嵌合抗原受體T細胞(CAR-T),這也是最早在臨床上顯示出效果的細胞免疫治療方法。特別是在B淋巴細胞白血病和淋巴瘤患者的臨床療效取得了突破性進展,使許多晚期的、復發性和難治性患者,重新獲得完全緩解。

      彭作翰博士介紹,CAR-T,全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,即嵌合抗原受體T細胞免疫療法,在難治、復發的急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效,被認為是“基因療法”中的“先進醫藥產品”?!癈AR”是一種分子修飾物,包含識別腫瘤抗原的抗體序列,使T淋巴細胞具有對腫瘤的靶向識別能力。即通過對人體的免疫細胞(T細胞)進行編輯,形成針對病原體的抗原。一旦T淋巴細胞被CAR修飾,就猶如裝上衛星導航系統,能使其準確識別并消滅腫瘤細胞。

      作為世界上細胞免疫治療的前沿技術,CAR-T療法的研究由來已久。20世紀80年代晚期,以色列魏茨曼科學研究學院的化學家兼免疫學家齊利格·伊薩哈(Zelig Eshhar)開發了第一種CAR-T細胞。1990年,伊薩哈來到美國國立衛生研究院(NIH),與斯蒂芬·羅森伯格(Steven Rosenberg)合作研究靶向人體黑素瘤的嵌合抗原受體。他們以一種模塊設計的方式構建了CAR-T細胞,包括一種細胞外的特異性靶向癌細胞的抗體,后來增加了一種能加強CAR-T細胞活動的胞內共刺激信號域,使T細胞能更快地增殖并殺死癌細胞?;谶@項工作,學術界和制藥業的研究者開始針對模塊設計中的每一個部分進行了開發和改進。據了解,當前CAR-T療法存在兩種研究模式:傳統CAR-T療法(自體移植)和通用型CAR-T療法(異體移植)。傳統的CAR-T療法從患者體內提取免疫細胞T細胞,通過工程化插入嵌合抗原受體(CAR),使T細胞能夠針對癌細胞,再將T細胞輸回到患者體內治療癌癥,這一形式也被看做是“私人定制款治療方式”。與傳統方法相比,通用型CAR-T療法則是從健康人群體內提取T細胞,經過基因編輯技術回輸至患者體內。通用型CAR-T療法可以以工業級的標準提前制備,并且不受患者自身T細胞質量的影響。

      目前包括諾華、Kite制藥、Juno在內的CAR-T療法第一梯隊均以傳統CAR-T療法(自體CAR-T)研究為主,這一方式雖然效果明顯,副作用小,但治療方式的個體化特點也使其商業化進程變得復雜且價格昂貴。據悉,諾華自體治療一療程的費用高達300萬人民幣。因此,成本更低,針對范圍更廣的通用型CAR-T療法的出現變得極為迫切。

      成立于2017年6月的西安桑尼賽爾生物醫藥有限公司,是一家基于前沿基因編輯技術,駕馭人體免疫細胞治療癌癥的研發型公司。桑尼賽爾英文為“sunny cell”,寓意“陽光細胞”。通用型CAR-T療法選取的細胞來自于健康人群,通過基因編輯技術,進而為大范圍的患者提供治療,正如陽光一般,普照大地,輻射大眾,為人類健康帶來福音。桑尼賽爾的出現填補了西安在CAR-T這一領域的空白。

      彭作翰博士介紹,通用型CAR-T的生產過程類似于工廠流水線的規?;a,可以極大地降低成本,讓更多的患者能夠通過這種方式得到治療。桑尼賽爾的目標是將治療成本降為自體的十分之一,甚至更低?!拔覀兿M軌蛱峁┮环N價格實惠,效果明顯的治療方式,讓病人能夠負擔起,并且得到確確實實的幫助?!彼f。

      技術實力為發展保駕護航

      通用型CAR-T成本低,輻射范圍廣,理應被生物醫藥企業所青睞,但其在臨床試驗中存在的排異、感染及細胞因子釋放綜合征等其他隱患令許多企業望而卻步。其中,細胞因子釋放綜合征是制約通用型CAR-T療法研發進度的最重要因素。

      細胞因子是由免疫細胞(如單核、巨噬細胞、T細胞、B細胞、NK細胞等)和某些非免疫細胞(內皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞等)經刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學活性的小分子蛋白質。細胞因子釋放綜合征是因CAR-T細胞在短時間內快速增殖, 清除較多癌細胞而產生大量細胞因子從而引起的嚴重免疫反應?;颊邥霈F低血壓、高熱、低蛋白血癥等。

      談及通用型CAR-T療法在治療過程中存在的臨床隱患,彭作翰表示,桑尼賽爾的團隊目前已研究出幾項技術進行針對性解決。一是利用基因精確敲入技術,將目的基因放在精確的位置,使其能夠更加有效地針對腫瘤細胞做出反應,極大提高療效。他們利用該技術和基因編輯技術,采用循序漸進的治療方式,解決了抗原逃逸問題,在避免大量釋放細胞因子的同時,還能夠實現CAR-T細胞的持久性存在,理論上降低了患者接受治療后復發的可能性。

      其次,桑尼賽爾在克服排異反應方面擁有領先的技術。彭作翰在博士階段就開始涉足基因編輯,在聯合創辦桑尼賽爾之前,曾在上海一家生物醫藥企業從事CAR-T相關的研發工作,并研究出克服排異反應的基因技術。同時,桑尼賽爾在對T細胞進行基因修飾的過程中,會在T細胞中植入安全開關,一旦患者出現病情緊急、副作用反應大等情況,可以立即激活細胞中的安全開關,終止細胞的工作。彭作翰說,“安全開關作為最后一道安全防線,是我們為患者提供的更加安全可靠的保障?!?/p>

      把握機遇 填補領域空白

      隨著國內越來越多生物醫藥企業對CAR-T研發和投資力度的加大,以及政府的大力支持,對于CAR-T療法,特別是通用型CAR-T未來的發展,彭作翰充滿信心。

      從藥物發展史看,在小分子藥物方面,中國和美國的發展差距大約是90年,大分子藥物相差了20-30年,但在類似CAR-T這樣的第三種形態的基因與細胞藥物上,中國有潛力追趕美國。當前,中國登記開展的CAR-T臨床研究項目在數量上僅次于美國,國內創新的醫藥企業在CAR-T技術的研究上亦躋身于第一梯隊,可以說中國和美國的研發幾乎是同步的,甚至在異體CAR-T和實體瘤適應癥的開發上還能更勝一籌。

      當前國外幾大CAR-T領軍企業在各種因素的影響下,紛紛放緩了發展速度,這給中國的眾多CAR-T公司提供了絕佳的機遇?!拔覀兿胱龅牟粌H是填補西安在CAR-T這一領域的空白,更重要的是為患者提供有效且能負擔的細胞治療藥物。西安的生物醫藥相較于其他產業發展較為薄弱,但西安擁有眾多高等院校、科研機構,人才和技術資源豐富,加之當前國內國際的發展形勢,這對于我們的發展是難得的機遇?!迸碜骱舱f。

      創業企業最大的價值是它的團隊,桑尼賽爾擁有技術精湛的研發團隊和產品生產、臨床研究等一流人才,但由于細胞免疫治療特別是CAR-T領域屬于全新的藥物形式,許多投資者對其不太了解,資金成為了困擾桑尼賽爾發展的最大問題。彭作翰希望投資人能看到通用CAR-T免疫療法光明的未來,也希望能夠和更多的醫藥企業建立合作,實現通用型CAR-T的批量化生產應用,共同為新醫療模式的開啟和發展做出貢獻。

      彭作翰表示,目前桑尼賽爾在治療復發難治性B細胞惡性腫瘤如B細胞急性淋巴細胞白血病、B細胞非霍奇金淋巴瘤等血液腫瘤領域取得了一定成效,未來將在這一領域繼續拓展延伸。同時,也將加強對實體瘤領域的治療研究,滿足更多的患者的治療需求?!捌诖幸惶?,癌癥可以像感冒一樣被輕松治愈?!迸碜骱舱f。(馬震)

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